Найдена молекула против нейровоспаления — Neuronovosti

0
51

Большинство катастроф, которые происходят с мозгом во время развития той или иной патологии, возникают из-за воспалительного процесса. Исследователям из Университета Алабамы в Бирмингеме, кажется, удалось найти универсальное вещество, которое будет воздействовать на основное звено нейровоспаления и, таким образом, окажется эффективным при многих неврологических заболеваниях. Кажется – потому что пока его удалось проверить только на животных. Однако исследователи настроены решительно: их результаты — часть 25-летнего научного сотрудничества – опубликованы в журнале Glia.


Микроглия

Малая молекула с кодовым названием SRI-42127 действует на основной источник нейровоспаления – глиальные клетки мозга, а именно микроглия, которая выступает в качестве «иммунной системы» и реагирует на травмы, инфекции, инородные агенты и любые «происшествия», происходящие в мозговой ткани. Участвуют в этом процессе и астроциты – другой тип глиальный клеток, в том числе формирующий «стенку» между мозгом и кровью – гематоэнцефалический барьер. Оба типа этих клеток при активации способны вырабатывать вещества-медиаторы воспаления – воспалительные хемокины.

Исследователи в течение двух десятков лет работают над выяснением всех звеньев нейровоспаления и выяснили, что активность микроглии и астроцитов зависит от ключевого РНК-связывающего белка, называемого HuR. Он защищает РНК-мессенджеры, кодирующие медиаторы воспаления, от деградации и способствует их трансляции в белки. То есть, фактически, он дает «зеленый свет» на воспалительный процесс.

«Сидит» HuR обычно в ядрах глиальных клеток. Когда они активируются, HuR перемещается из ядра в цитоплазму клетки, где он и стимулирует производство нейровоспалительных молекул. В предыдущих работах ученые Алабамского университета показали, что HuR у астроцитов из ядра в цитоплазму он перемещается при острых заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), травмах позвоночника и инсульте. Они также выяснили, что он у микроглии такая же его миграция происходит при хронических заболеваниях мозга (например, болезни Альцгеймера, БА) и боковом амиотрофическом склерозе (БАС).

Важно отметить, что мономер HuR не может проходить через ядерную оболочку, которая действует как барьер регуляторной мембраны между ядром и цитоплазмой. Только димеры HuR, образующиеся в результате соединения двух одиночных молекул HuR, способны перемещаться из ядра в цитоплазму. Эти знания позволили совместным исследованиям Southern Research из Бирмингема, штат Алабама, и UAB с использованием высокопроизводительного скрининга идентифицировать низкомолекулярный препарат SRI-42127, который ингибирует димеризацию HuR.

В нынешней работе ученые протестировали вещество SRI-42127 на культурах активированных глиальных клеток и мышиных моделях нейровоспаления. Они обнаружили, что SRI-42127 подавлял миграцию HuR из ядра в цитоплазму в клетках глии и в культуре, и у животных. При этом выработка медиаторов воспаления значительно ослаблялась. 

Кроме того, SRI-42127 также тормозил попадание иммунных клеток (нейтрофилов и моноцитов) в мозг из крови, что обычно происходит при любом воспалении. Это усугубляет любой воспалительные процесс, потому что иммунные клетки работают наподобие солдат-громил, которые вместе с врагом бьют и своих, без разбора. Таким образом ученые выяснили, что SRI-42127 проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Университет Алабамы также сообщает о неопубликованной пока работе, в которой исследователи обнаружили потенциальное положительное воздействие SRI-42127 на нейропатическую боль, которая также вызывается воспалением, связанным с активацией микроглии. То есть вещество может стать селективной альтернативой опиодам и мощным нестероидным противовоспалительным средствам. 

При этом ученые не спешат делать оптимистичные выводы и собираются провести тщательные исследования вещества на моделях острой и хронической травмы мозга.

«Терапевтическое нацеливание на глию при заболеваниях ЦНС должно быть крайне аккуратным, поскольку эти клетки также оказывают нейропротекторное и нейропластическое действие, в зависимости от фазы восстановления после травмы или от стадии нейродегенеративного заболевания. На начальных этапах после травмы спинного мозга, черепно-мозговой травмы или инсульта провоспалительная активация глии усугубляет вторичное повреждение тканей и запускает молекулярные пути хронической нейропатической боли, в отличие от более хронических фаз, когда глия становится на сторону защиты. При нейродегенеративных процессах, таких как БАС и болезнь Альцгеймера, глия также может воевать по разные стороны баррикад», — отмечают исследователи.

Текст: Анна Хоружая

SRI-42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR, potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation by Rajeshwari Chellappan et al. in Glia. Published September 2021.
https://doi.org/10.1002/glia.24094

https://doi.org/10.1002/glia.24094


Источник

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Пожалуйста, напишите Ваш комментарий!
Пожалуйста, представьтесь